Job opportunities

Mécanisme d’action antidépresseur rapide de la kétamine et de son principal métabolite (2R,6R)-hydroxynorkétamine: rôle de la balance excitation-inhibition chez la souris

Post on 07 May 2018

Tu Ha Pham has defended her PhD Thesis entitled: "Mécanisme d’action antidépresseur rapide de la kétamine  et de son principal métabolite (2R,6R)-hydroxynorkétamine:  rôle de la balance excitation-inhibition chez la souris", on Friday, March 30th 2018 in Faculté de Pharmacie, Chatenay Malabry. Thesis director : Alain Gardier.

Résumé en français:

Selon l'OMS, les troubles dépressifs majeurs (TDM) seront la 2ème  cause d'incapacité dans le monde en 2020 et deviendront les 1ère en 2030. Les antidépresseurs classiques ont des effets thérapeutiques retardés et de nombreux patients sont résistants. La kétamine, antagoniste du récepteur N-methyl-D-aspartate (R-NMDA) du L-glutamate, possède un effet antidépresseur rapide chez les patients résistants à un traitement classique. Le mécanisme de cette activité étonnante n’est pas bien compris. En couplant la microdialyse intracérébrale à un test comportemental prédictif d’une activité antidépressive dans un modèle de souris BALB/cJ de phénotype anxieux, nous montrons que cette activité de la kétamine dépend de la balance excitation-inhibition entre les systèmes glutamate/R-NMDA et R-AMPA, GABA/R-GABAA, sérotonine du circuit cortex prefrontal/noyau du raphé. Nos résultats suggèrent également que ce serait la combinaison [kétamine-(2R,6R)-hydroxynorkétamine, son principal métabolite cérébral] qui porterait l’effet antidépresseur. Mes travaux de thèse contribuent à une meilleure compréhension de l’effet rapide antidépresseur de la kétamine.

 

Résumé en anglais:

             According to the WHO, major depressive disorder (MDD) will be the second leading cause of disability in the world in 2020 and will become the first in 2030. Conventional antidepressant drugs have delayed therapeutic effects and many patients are resistant. Ketamine, an N-methyl-D-aspartate (R-NMDA) receptor antagonist of L-glutamate, exerts a rapid antidepressant effect in patients who are resistant to standard therapy. The mechanism of this amazing activity is not well understood. By coupling intracerebral microdialysis to a predictive behavioral test of antidepressant activity in a BALB / cJ mouse model with an anxious phenotype, we show that this ketamine activity is dependent on the excitation-inhibition balance between glutamate / R-NMDA systems. and R-AMPA, GABA / R-GABAA, serotonin of the prefrontal cortex / raphe nucleus circuit. Our results also suggest that it would be the combination [ketamine-(2R,6R)-hydroxynorketamine, its main brain metabolite] that would carry the antidepressant effect. My thesis work pave the way for the development of new fast-acting antidepressant drugs.